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苏州纳米所在生物相容高分子的肿瘤靶向磁共振影像探针方面取得进展
2016-07-15| 文章来源:生物医学部 刘敏| 【

  随着人类对癌症病理机制的深入了解以及医疗技术、设备的不断完善,预防和早期诊断将是降低癌症发病率和死亡率的有效措施。其中,MRI技术已成为当今临床诊断中最有力的检测手段之一,特别用于肿瘤的较早期诊断,可使治疗成功率有显著的提高。然而尽管MRI 的空间分辨率很高,但是单纯使用MRI 成像的灵敏度却不高。因而需要使用造影剂来辅助成像,增强信号对比度和提高组织图像的分辨率。如何制备高弛豫效率、生物相容、肿瘤靶向性的大分子造影剂是这一领域面临的挑战。近来,中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所纳米生物医学部裴仁军团队在基于生物相容高分子的肿瘤靶向的MRI分子影像探针及微小肿瘤早期诊断方面取得系列进展。 

  壳聚糖是一种天然可生物降解多糖,生物相容性好,被认为是一种很好的影像试剂载体。课题组通过将寡聚乙烯亚胺接枝到壳聚糖上,并修饰Gd-DTPA和叶酸分子,制备大分子MRI造影剂。体外和体内实验结果证明:相较于临床上使用的小分子Gd-DTPA,其弛豫效率显著提高;交联叶酸分子的造影剂能够明显提高造影剂在肿瘤处的富集,显著提高肿瘤的成像分辨率 (J. Magn. Reson. Imaging, 2016, 44, 23-29)。课题组进一步以生物可降解的聚天冬氨酸衍生物为载体制备大分子造影剂,活体实验表明,所制备的大分子造影剂能显著提高肿瘤分辨率和成像时间(J. Mater. Chem. B., 2016, 4, 3324-3330)。这样一些可生物降解的大分子虽然表现出优异的肿瘤成像效果,但是其活体内降解速率不可控。随后,课题组利用双硫键在还原条件下可快速裂解这一特性,制备了主链含双硫键,侧链为短的聚赖氨酸分子,并修饰上Gd-DTPA和叶酸分子,制备了一种可快速还原裂解的大分子造影剂。双硫键可在数分钟内完全断裂,使得大分子造影剂降解成小分子;其活体MRI 成像则表明:相较于临床上使用造影剂,所制备的大分子造影剂具有更高的成像对比度及更长的成像时间窗口 (Bioconjugate Chem., 2016, 27, 151-158) 

  进一步地,课题组以赖氨酸为原料,通过一步法制备了超支化聚赖氨酸,并基于此构建大分子造影剂(如图1 所示)。与上述线形大分子造影剂相比,超分子聚赖氨酸能够明显增加分子的刚性,同时,将钆螯合物连接在超支化聚赖氨酸末端氨基上,还能够使得钆离子能够充分与外界水交换,从而提高弛豫效率。更重要的是,这种简单、低成本、高产率合成大分子造影剂的方法对于后续医学应用的推进非常重要。体内实验证明通过修饰叶酸分子的造影剂可以明显提高造影剂在肿瘤处富集和成像时间(Biomacromolecules, 2016, 17, 2302-2308)  

   1  超支化聚赖氨酸造影剂制备示意图及其活体动物成像 

  核酸适配体(Aptamer)是近年来研究最活跃的新型生物识别分子之一,具有亲和力强、特异性高、免疫原性小等诸多优点,是一类有巨大应用潜力的靶向分子,已广泛用于靶向递送的研究。课题组探索了利用适配体作为靶向基团构建敏感型脂质体造影剂(如图2 所示)。通过将Gd-DTPA装载进温敏型脂质体,并在脂质体表面修饰上AS1411适配体,系统地研究了所制备温敏型脂质体的温度敏感性和靶向性。(Biomacromolecules, 2015, 16, 2618-2623)。 

   2  适配体修饰的温敏脂质体中Gd-DTPA 的释放示意图 

    上述工作获得了国家自然科学基金、中科院/国家外国专家局创新国际团队、苏州市科技计划的大力支持。 

 
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